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隱球菌症

認識疾病

一、病原特性
本病屬於亞急性或慢性酵母菌型真菌感染。病原菌為隱球菌(Cryptococcus neoformans),這是隱球菌屬中唯一病原菌。最早在1894 年義大利由桃子汁分離,幾乎同時另二位德國醫生從肉瘤狀病變分離到類似菌株。本菌可在25℃和37℃生長,和另一酵母菌型真菌-念珠菌屬(Candida spp.)一樣皆行出芽生殖,但幾乎不形成假菌絲。具有莢膜,莢膜厚度和菌株毒力、培養條件有關。本菌依照莢膜抗原可區分為A、B、C、D 四個血清型(也有AD血清型)。分別屬於grubii 變異型(血清型A)、neoformans 變異型(血清型D)和gattii 變異型(目前已獨立為C. gatti ,血清型B和C)。有性世代屬於担孢菌門(Basdiomycota),其名稱為Filobasidiella neoformans 。neoformans 和grubii 變異型的担孢子呈圓球狀,gattii 變異型的担孢子則呈橢圓球狀。三種變異型中,惟獨 C. gatti 可利用甘氨酸且不受刀豆氨酸的抑制,因此可在刀豆氨酸-甘氨酸-溴麝香草酚藍培養基(canavanine-glycine bromthymol blue;CGB)上生長,且將培養基轉為藍色。本菌具有尿素酶(urease),也具有酚氧化酶(phenoloxidase)。酚氧化酶能分解咖啡酸(caffeic acid )產生黑色素,因此在咖啡酸、向日葵(Helianthus annuus) 子或黑草子(niger seed;Guizotia abyssinica )培養基(含有咖啡酸)上呈現黑褐色菌落。除了莢膜以外,磷脂酶(phospholipase)可能是另一毒力因子。

 

二、流行病學
隱球菌為廣泛存在的伺機性感染病原,可引起致命的腦膜腦炎。人的感染以血清型A(grubii 變異型)為主,台灣的隱球菌患者也以感染grubii 變異型為主,在法國血清型D 的感染有增加的趨勢。多種動物尤其是犬、貓也會感染,但沒有自動物傳給人的紀錄,至於人傳人雖罕見,但確有因為移植感染的眼角膜而導致內眼炎的病例,另一例則是由於意外使用污染的針頭所引起。台灣鴿子及其他鳥類糞便中隱球菌的調查發現除了1株為AD血清型以外均屬A 血清型。

 

三、傳染窩
neoformans 變異型(有性世代名稱為 Filobasidiella neoformans var. neoformans)全世界分佈尤其在歐洲北部,在環境中主要來源為受鴿糞污染的土壤。C.gatti (有性世代名稱為Filobasidiella neoformans var. bacillispora 主要分佈在東南亞、澳大利亞、非洲、南加州等亞熱帶和熱帶地區,其來源則為尤加利樹(又稱桉樹)及其他腐木。grubii 變異型(有性世代名稱為Filobasidiella neoformans var. neoformans)也是世界性分佈。主要傳播方式靠吸入污染菌體的塵埃,也可通過傷口或食入。

 

四、臨床診斷及鑑別
C.neoformans 可分為var.neoformansvar.gattii 兩種不同的variety,兩種不同variety 之C.neoformans 在人造成的感染代表不大相同的意義。Var.neoformans存在於全世界的土壤中,與家禽糞便(特別是鴿)較有關聯,免疫不全之患者(如AIDS,使用類固醇等細胞免疫力有缺損的病患)絕大部份由此variety 感染。Var. gattii 主要分布在熱帶與亞熱帶,與尤加利樹較有關聯,感染較常發生在原本健康的人。台灣兩種Variety 的感染都有。主要感染途徑是因吸入帶有隱球菌的塵埃至肺(可產生肺炎),而後經血行至其他器官,如中樞神經系統(腦膜炎)、皮膚黏膜、骨骼、前列腺等。引起的腦膜炎,通常是一種亞急性或慢性發作的腦膜炎。臨床上表現常是較長時間的頭痛、發燒、頸部僵硬、嘔吐、顱神經功能異常等。此種腦膜炎會引起腦壓極度升高,主要在基底腦膜(basilar meninges ),造成發炎,隨後可以造成水腦。這樣的表現須和肺結核腦膜炎做鑑別診斷。肺部的表現視宿主的免疫力,可以從很嚴重的呼吸窘迫症候群,肺炎,肺積水,到無症狀的肺部團塊。在肝硬化的病人偶爾會以來勢洶洶的黴菌血症來表現,有極高的死亡率。

 

五、實驗室及其他檢查
直接觀察腦脊髓液、化膿病灶等檢體,可見球狀出芽的菌體。培養分離時須注意所使用培養基勿添加放線菌酮(cycloheximide),因為本菌對於培養基中所添加這種抑制其他腐生黴菌的藥物具感受性。市售乳膠凝集試驗可偵測腦脊髓液或血液中菌體抗原。

預防保健

(一)預防措施:養鴿子,應勤於清理鴿舍,並定期注意消毒;妥善處理鴿糞,最好是用消毒水消毒或集中焚燒;鴿舍保持通風、乾燥及低密度飼養。避免吸入,減少病菌傳播。皮膚有傷口時須包紮以免接觸而感染。留意勿食入帶菌的食物。高危險群患者包括糖尿病、紅班性狼瘡、T 淋巴球缺陷疾病(如惡性淋巴瘤、器官移植病人、類肉瘤症(sarcoidosis)、長期類固醇治療者)、白血病、愛滋病等免疫缺陷或抵抗力差者,應避免接觸鳥及污染之土壤、鴿糞、帶菌的食物。
(二)感染控制:照護病患依一般標準防護措施即可。病患屍體宜使用屍袋,宜火化。不進行防腐,處理屍體須穿戴完整個人防護配備。解剖之屍體以雙層安全防護專用屍袋,屍體及每層屍袋外以5%漂白水擦拭。實驗室人員避免被人工接種感染的小白鼠咬到;已知或具高度感染性第二級危險群的臨床、環境或培養材料,或者經人工接種實驗感染的動物,應於生物安全二級及動物生物安全二級的設備操作;已知或懷疑含有本黴菌酵母細胞型的檢體時,要在一級或二級的生物安全操作箱中;培養本黴菌時亦同。

通報方式及時限
非現行法定傳染病,必要時可於「傳染病個案(含疑似病例)報告單」中「其他傳染病」項下勾選「其他」欄通報,並須註明病名。

 

治療照護

以腦膜炎為例,首選是Amphotericin B ,最好加上Flucytosine(台灣目前無)。在較低危險群之病患(免疫功能正常,顱內壓小於300 mmH2O,沒有意識障礙,嚴重敗血症,沒有隱球菌菌血症,腦脊髓液或血清之Cryptococcal antigen titer 小於512 倍),可考慮以 Fluconazole 10 mg/kg/day 治療。腦壓須作積極控制,有須要時要每天做腰椎穿刺,或照會神經外科醫師做lumbar drain 或是VP shunt 。當腦脊髓液變成無菌(培養不再長菌,India ink 染色不再見到任何出芽)且一般狀況穩定,一般是治療兩週後,改為Fluconazole 10 mg/kg/day ,全部療程至少10 週,且停藥時應達到下列三項標準:
(一)與感染相關之檢驗數值,如週邊白血球數及C-reactive protein (CRP) 正常,
(二)影像檢查中樞神經系統、肺部等感染病灶消失,
(三)腦脊髓液及血清的Cryptococcal antigen titer 下降4倍以上(最好低於1:128 倍以下)。
病人若持續使用類固醇或其他免疫抑制藥物,需持續口服Fluconazole 400 mg/ day 作維持治療,吃多久視病人免疫情況決定。

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